4. KHÁM PHÁ CÁC CHẤT ỨC CHẾ NS3 PROTEASE BẰNG PHƯƠNG PHÁP IN SILICO: TIỀM NĂNG ĐIỀU TRỊ VIRUS ZIKA
Nội dung chính của bài viết
Tóm tắt
Mục tiêu: (1) Xây dựng mô hình pharmacophore cho các hợp chất có tác dụng ức chế enzyme NS3 protease; (2) Từ mô hình pharmacophore thiết lập được, đề tài tiến hành sàng lọc các chất có tác dụng ức chế enzyme NS3 protease từ thư viện ZINC (ZINC database) với công cụ ZINCPharmer.
Đối tượng và phương pháp: Xây dựng mô hình pharmacophore thông qua docking hợp chất tham chiếu (hợp chất 1) vào enzyme NS3 protease (PDB ID: 5H4I), sử dụng công cụ ZINCPharmer để sàng lọc ảo từ thư viện ZINC và đánh giá bằng phương pháp docking phân tử thông qua phần mềm AutoDock Vina.
Kết quả: Nghiên cứu xây dựng thành công mô hình pharmacophore đặc trưng với ba vòng thơm (Ar), một nhóm kỵ nước và hai nhóm nhận hydro. Sàng lọc ảo từ 21.777.093 hợp chất trong thư viện ZINC thu được 24 hợp chất phù hợp với mô hình pharmacophore. Trong đó, 10 hợp chất thỏa mãn quy tắc Lipinski. Sau đó, thực hiện docking những hợp chất này, kết quả cho thấy năng lượng liên kết với NS3 protease dao động từ -7,5 đến -8,1 kcal/mol. Đặc biệt, hợp chất ZINC08961480 có năng lượng liên kết thấp nhất (-8,1 kcal/mol) và tạo nhiều tương tác quan trọng với các dư lượng amino acid, bao gồm liên kết hydro (Ser135, Tyr150), tương tác π-π xếp chồng (Tyr161), tương tác π-alkyl và alkyl (Val36, Ala132).
Kết luận: Nghiên cứu đã xây dựng thành công mô hình pharmacophore, phục vụ sàng lọc các hợp chất có khả năng ức chế enzyme NS3 protease. Từ thư viện ZINC, 24 hợp chất tương thích với mô hình được sàng lọc, trong đó có 10 hợp chất đáp ứng quy tắc Lipinski. Đặc biệt, hợp chất ZINC08961480 có ái lực liên kết nổi trội và tiềm năng phát triển thành thuốc điều trị virus Zika nhờ khả năng tương tác tốt với vị trí hoạt động của enzyme NS3 protease.
Chi tiết bài viết
Từ khóa
Mô hình pharmacophore, docking phân tử, NS3 protease, virus Zika.
Tài liệu tham khảo
[2] Cuong Quoc Nguyen, et al. (2021). Designs, synthesis, docking studies, and biological evaluation of novel berberine derivatives targeting zika virus. Journal of Chemistry, 2021(1).
[3] Kunal Roy, Supratik Kar, and Rudra Narayan Das (2015). Understanding the basics of QSAR for applications in pharmaceutical sciences and risk assessment, 1st ed. Academic press.
[4] Yingqi Feng (2024). Recent advances in the study of zika virus structure, drug targets, and inhibitors. Frontiers in Pharmacology, 15.
[5] Yan Li, et al. (2018). Structural insights into the inhibition of Zika virus NS2B-NS3 protease by a small-molecule inhibitor. Structure, 26(4), pp. 555-564.
[6] Lucy R Bowen, et al. (2019). Identification of potential Zika virus NS2B-NS3 protease inhibitors via docking, molecular dynamics and consensus scoring-based virtual screening. Journal of Molecular Modeling, 25(7).
[7] Quang De Tran, et al. (2023). ZIKV Inhibitors Based on Pyrazolo [3, 4-d] pyridazine-7-one Core: Rational Design, In Vitro Evaluation, and Theoretical Studies. ACS omega, 8(51), pp. 48994-49008.
[8] Mohit Motiwale, et al. (2024). The utilization of descriptors in convoluted Lipinski’s rule of five. Computational Drug Delivery: Molecular Simulation for Pharmaceutical Formulation, pp. 39-70.
[9] Josè Starvaggi, et al. (2024). The inhibition of NS2B/NS3 protease: A new therapeutic opportunity to treat dengue and Zika virus infection. International Journal of Molecular Sciences, 25(8).